Il villaggio di Buffalo, che corrisponde a Buffalo downtown dei giorni nostri, fu creato dalla Holland Land Company nel 1801 e pochi anni dopo fu annesso all'Eire County.
Il villaggio è cresciuto molto lentamente fino al 1812, quando divenne una base militare, durante una guerra con gli inglesi, che distrusse completamente il villaggio e la sua popolazione, uccisa o imprigionata. La ricostruzione fu molto lenta, ma incoraggiata dalla costruzione del Canale Eire (allora Grand Canal), che portò nuove prospettive per il commercio e l'immigrazione: quest'apertura fece compiere al villaggio il grande passo, la trasformazione in una vera e propria città.

Gli anni '30 e il boum demografico

Fu negli anni 30 che Buffalo ebbe il suo boom demografico. Euro-americani si trasferirono numerosi e dal 1932, con 10 mila abitanti, la città crebbe fino a raddoppiare. Buffalo continuò a prosperare anche negli anni un cui la depressione metteva in ginocchio la maggior parte degli Stati del Nord America, si costruirono nuove aree residenziali e commerciali, ospedali, scuole e università, si istituirono giornali come il Commercial Advertiser e si costruirono i primi servizi ai cittadini come teari e banche.

Nel 1937 una tempesta uccise molti abitanti e distrusse parzialmente la città. L'anno dopo, con aiuti federali, si ricominciò la ricostruzione, questa volta con una muraglia di protezione dalle tempeste marine. Nel 1939 si aprì a Buffalo la prima scuola pubblica dello stato del NY.

Gli anni '40 e il turismo

Negli anni '40 Buffalo continuò a crescere come centro commerciale, grazie alla sua posizione strategica sul canale. Nel 1947 si decise di ampliare il Buffalo Harbour per costruire un nuovo canale per le navi più grandi, in modo da sviluppare il commercio da est a ovest e viceversa, e per il trasporto di persone, circa 93 mila all'anno, che si spostavano da Detroit al Lake Erie ed ai porti del Lago Michigan.

Ma il nuovo fiore all'occhiello fu la costruzione della nuova linea ferroviaria Buffalo and Black Rock, che rafforzò ancora di più la rete. Il turismo invece cominciò a farsi vivace quando si costruì l'estensione ferroviaria fino al villaggio di Niagara Falls, fin'ora isolato e con poco più di mille abitanti.

La decandenza dell'era industriale

Allo scoccare della metà del XIX secolo Buffalo era una delle più sviluppate città degli Stati Uniti. Ciò per merito del suo trafficatissimo porto fluviale.
I grandi mulini per il grano e gli impianti industriali sviluppatisi con il traffico portuale prosperarono fino alla metà del XX secolo quando, a causa dell'apertura del canale del fiume San Lorenzo, il traffico navale passò fuori dalla città di Buffalo.
Questo evento diede inizio al tramonto del benessere che per oltre 150 anni aveva fatto prosperare e crescere questo territorio.

Prendendo le distanze dal suo passato industriale, Buffalo si ridefinisce come città della cultura, degli studi e della medicina. Nel 2005 il Reader's Digest la ha definita la terza città più pulita degli Stati Uniti. Nel 2001 il quotidiano USA Today ha assegnato alla città di Buffalo il premio Città con un cuore proclamandola la città più amichevole di tutta la nazione.